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O leão Alex é a grande atração do zoológico do Central Park, em Nova York. Ele e seus melhores amigos, a zebra Marty, a girafa Melman e a hipopótamo Gloria, sempre passaram a vida em cativeiro e desconhecem o que é morar na selva. Curioso em saber o que há por trás dos muros do zoo, Marty decide fugir e explorar o mundo. Ao perceberem, Alex, Gloria e Melman decidem partir à sua procura. O trio encontra Marty na estação Grand Central do metrô, mas antes que consigam voltar para casa são atingidos por dardos tranquilizantes e capturados. Embarcados em um navio rumo à África, eles acabam na ilha de Madagascar, onde precisam encontrar meios de sobrevivência em uma selva verdadeira.

Nossos amigos animais Alex, Marty, Glória e Melman vão para a Europa e passam a ser perseguidos por uma agente de controle de animais. Para despistá-la, eles se juntam a um grupo circense que sonha em se apresentar em Nova York, o lar dos animais.

Alex, Marty, Melman, Gloria, Rei Julien, Maurice, os pinguins e os chimpanzés estão no longínquo litoral de Madagascar. Para deixar o local os pinguins consertam um velho avião de guerra, mas logo em seu 1º voo ele cai. Isto faz com que os animais do zoológico de Nova York tenham que lidar, pela 1ª vez na vida, com espécies semelhantes a eles, só que habituadas à vida selvagem.

Aparentemente Mary Haines (Meg Ryan) leva uma vida perfeita: possui uma linda casa em Connecticut, uma filha de 12 anos, um marido bem-sucedido em Wall Street e uma carreira como designer na loja de roupas de seu pai. Para dar conta também de seus afazeres de casa ela conta com a ajuda da governanta Maggie (Cloris Leachman) e da babá Uta (Tilly Scott Pederson). Sua melhor amiga é Sylvia Fowler (Annette Bening), uma especialista em moda que está no auge da carreira e feliz por estar sozinha. Edie Cohen (Debra Messing), uma grande mãe coruja de seus filhos e também das amigas, e Alex Fisher (Jada Pinkett Smith), uma bem-humorada lésbica que tem o dom de falar o que ninguém espera ouvir, também pertencem ao círculo de amizades de Mary e Sylvia. Juntas elas enfrentam as felicidades e problemas da vida.