De ascendência ítalo-franco-canadense, nasceu na cidade industrial de Kenosha, Wisconsin, é filho de Rose Marie, uma cabeleireira e estilista, e Frank Lawrence Ruffalo Jr., um pintor de casa. Ele tem duas irmãs, Tania e Nicole, e um irmão, Scott, falecido em 8/12/2008. Mudou-se com sua família para Virgínia Beach, onde viveu quase toda a sua adolescência. Ao entrar para a universidade, mudou-se para San Diego, Califórnia, onde estava a um passo de Los Angeles, também na Califórnia, onde teve aulas no Conservatório Stella Adler e foi co-fundador do Orpheus Theatre Company. Ruffalo passou por praticamente todas as funções: atuou, escreveu, e produziu inúmeras montagens.
Mesmo que seus trabalhos tivessem boas críticas, o ator ainda não conseguia despertar a atenção da indústria de TV ou mesmo o cinema. Por isso, para bancar suas dívidas, ele teve de arrumar um outro emprego como bartender. Foram quase nove anos atrás de um balcão e, durante esse tempo, teve várias pequenas participações em produções sem expressão.
Mark estava prestes a desistir de tudo, quando foi procurado pelo autor de Teatro Kenneth Lonergan, e estreou na montagem "This Is Our Youth", na Off-Broadway. Fazendo o papel principal, ele recebeu inúmeros prêmios e uma luz se acendeu. Teve seu talento reconhecido pelo grande público apenas no ano de 2000, com o filme independente "Conta comigo" (You can count on me ), tendo como diretor Lonergan, e tendo também Laura Linney no elenco. Desde então, Mark tem sido visto em produções mais grandiosas, mas sem deixar de lado o cinema independente, sua grande paixão. O ator também é reconhecido por sua trajetória teatral. Mais recentemente, já em 2006, foi indicado ao prêmio Tony por sua atuação em Awake and Sing (da autoria de Clifford Odets), que teve imenso sucesso na Broadway.
Em 2002, Ruffalo foi diagnosticado com um tumor cerebral e submetido a cirurgia, o que resultou em um período de paralisia facial parcial, embora o tumor encontrado fosse benigno. Ele se recuperou totalmente da paralisia e regressou à boa saúde. A experiência de chegar perto da morte mudou minha perspectiva sobre o trabalho. Eu não estava curtindo atuar, eu sentia como se não estivesse no controle da minha carreira. Não estava fazendo aquilo que me fazia sentir bem. Eu estava amargo, sentia que merecia mais, e não estava agradecido por todas as coisas que tinham me acontecido. Se você não se sente grato, aí é muito fácil ser um cretino. Depois que o tumor aconteceu, eu percebi que amo atuar, sempre amei, e posso nunca ter a chance de fazê-lo novamente
Em 4 de outubro de 2006, ele apareceu em notícias diárias no programa Democracy Now!, pronunciando-se contra a guerra no Iraque, as comissões militares, a tortura, bem como a administração Bush em geral.
Thor está preso do outro lado do universo. Ele precisa correr contra o tempo para voltar a Asgard e parar Ragnarok, a destruição de seu mundo, que está nas mãos da poderosa e implacável vilã Hela.
Capitã Marvel, parte do exército de elite dos Kree, uma raça alienígena, encontra-se no meio de uma batalha entre seu povo e os Skrulls. Ao tentar impedir uma invasão de larga escala na Terra, em 1995, ela tem memórias recorrentes de uma outra vida, como Carol Danvers, agente da Força Aérea norte-americana. Com a ajuda de Nick Fury, Capitã Marvel precisa descobrir os segredos de seu passado e pôr um fim ao conflito intergalático com os Skrulls.
Homem de Ferro, Thor, Hulk e os Vingadores se unem para combater seu inimigo mais poderoso, o maligno Thanos. Em uma missão para coletar todas as seis pedras infinitas, Thanos planeja usá-las para infligir sua vontade maléfica sobre a realidade.
Após os eventos devastadores de "Vingadores: Guerra Infinita", o universo está em ruínas devido aos esforços do Titã Louco, Thanos. Com a ajuda de aliados remanescentes, os Vingadores devem se reunir mais uma vez a fim de desfazer as ações de Thanos e restaurar a ordem no universo de uma vez por todas, não importando as consequências.
Loki, o irmão de Thor, ganha acesso ao poder ilimitado do cubo cósmico ao roubá-lo de dentro das instalações da S.H.I.E.L.D. Nick Fury, o diretor desta agência internacional que mantém a paz, logo reúne os únicos super-heróis que serão capazes de defender a Terra de ameaças sem precedentes. Homem de Ferro, Capitão América, Hulk, Thor, Viúva Negra e Gavião Arqueiro formam o time dos sonhos de Fury, mas eles precisam aprender a colocar os egos de lado e agir como um grupo em prol da humanidade.
Depois de um inimigo reduzir o mundo de Tony Stark a destroços, o Homem de Ferro precisa aprender a confiar em seus instintos para proteger aqueles que ama, especialmente sua namorada, e lutar contra seu maior medo: o fracasso.
Ao tentar proteger o planeta de ameaças, Tony Stark constrói um sistema de inteligência artificial que cuidaria da paz mundial. O projeto acaba dando errado e gera o nascimento do Ultron. Com o destino da Terra em jogo, os Vingadores terão que se unir para mais uma vez salvar a raça humana da extinção.
Shang-Chi precisa confrontar o passado que pensou ter deixado para trás. Ao mesmo tempo, ele é envolvido em uma teia de mistérios da organização conhecida como Dez Anéis.
Após enganarem o FBI, os cavaleiros Daniel Atlas, Merritt McKinney e Jack Wilder estão foragidos. Eles seguem as ordens de Dylan Rhodes, que segue trabalhando no FBI de forma a impedir os avanços na procura dos próprios cavaleiros. Paralelamente, o grupo planeja seu novo ato: desmascarar um jovem gênio da informática, cujo novo lançamento coleta dados pessoais dos usuários.
O soldado Joe Enders é designado para proteger Ben Yahzee, um navajo que usa sua língua nativa como código, a nova arma secreta de fuzileiros navais. As ordens de Ender são para proteger o codificador, mas se Yahzee cair em mãos inimigas, ele deve proteger o código a qualquer preço. Quando sua captura é iminente na terrível Batalha de Saipan, Enders é forçado a fazer a difícil escolha entre proteger seu companheiro ou matá-lo para proteger o código.
Phil (Steve Carell) e Claire Foster (Tina Fey) são casados, têm filhos, mas o relacionamento caiu na rotina. Decidido a mudar o cenário, ele a convida para ir num restaurante super badalado e, sem mesa reservada, assume o lugar de outro casal que parecia ter faltado ao compromisso. Só não contavam com o fato de que os donos da tal mesa eram procurados por um mafioso e assim, a noite que era para ser divertida virou um salve-se quem puder pelas ruas de Nova York.
Após ser condenado por um tribunal militar por desobedecer ordens, o General Irwin é enviado para uma prisão militar de segurança máxima onde as autoridades mantêm um corrupto e violento regime.
"Redes do Crime" conta a história de dois melhores amigos que cresceram juntos e, aos poucos, se envolveram com pequenos crimes. Brian (Mark Ruffalo) tem uma bela esposa (Amanda Peet) e dois filhos, mas o seu vício em drogas e álcool deixam ele longe de ser um bom pai. Paulie (Ethan Hawke) está determinado a fazer um grande roubo, para de uma vez por todas se "aposentar" e abandonar de uma vez por todas a vida do crime. Mas, seus planos vão por agua abaixo quando um policial (Donnie Wahlberg) finalmente os pega em flagrante e os manda para a cadeia. Anos mais trade ao retornar para casa, Brian terá que enfrentar a terrível verdade de que o crime faz parte da sua vida e, por mais difícil do que pareça, tentará mudar sua postura para nunca mais ter que abandonar sua família novamente.